Pada tahun 2005, Din Syamsuddin meraih pencapaian yang signifikan dengan terpilih sebagai Ketua Umum Pengurus Pusat Muhammadiyah, organisasi Islam terbesar di Indonesia yang berfokus pada pendidikan, sosial, dan kemanusiaan. Pemilihannya tersebut menegaskan posisinya sebagai salah satu pemimpin ulama terkemuka di negeri ini, serta menunjukkan dukungan luas yang diterimanya dari berbagai kalangan, baik di dalam maupun di luar Muhammadiyah.